O canabidiol inibe as respostas neuroinflamatórias e o circuito

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 7907 (2023) Citar este artigo

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O fitocanabinóide não euforigênico canabidiol (CBD) tem sido usado com sucesso para tratar epilepsias com início na infância. Essas condições estão associadas a atrasos no desenvolvimento que geralmente incluem aprendizado vocal. O canto do tentilhão-zebra, assim como a linguagem, é um comportamento complexo aprendido durante um período delicado de desenvolvimento. A qualidade da música é mantida por meio do refinamento sensório-motor contínuo envolvendo circuitos que controlam o aprendizado e a produção. Dentro do circuito motor vocal, HVC é uma região semelhante ao córtex que, quando parcialmente lesionada, interrompe temporariamente a estrutura da música. Anteriormente, descobrimos que o CBD (10 mg/kg/dia) melhora a recuperação vocal pós-lesão. Os presentes estudos foram feitos para começar a entender os mecanismos possivelmente responsáveis pela proteção vocal do CBD. Descobrimos que o CBD reduziu significativamente a expressão de mediadores inflamatórios e marcadores de estresse oxidativo. Esses efeitos foram associados à expressão regionalmente reduzida do marcador microglial TMEM119. Como as micróglias são reguladores-chave da reorganização sináptica, medimos as densidades das sinapses, encontrando reduções significativas em todo o circuito induzidas por lesões que foram amplamente revertidas pelo CBD. A proteção sináptica foi acompanhada pela ativação de NRF2 e expressão de BDNF/ARC/ARG3.1/MSK1 implicando mecanismos importantes para a mitigação do estresse oxidativo e promoção da homeostase sináptica. Nossas descobertas demonstram que o CBD promove uma série de processos neuroprotetores consistentes com a modulação de múltiplos sistemas de sinalização celular e sugere que esses mecanismos são importantes para a recuperação pós-lesão de um comportamento complexo aprendido.

A cannabis e muitas das moléculas bioativas que ela produz são estudadas há décadas1. Esses esforços resultaram na identificação de centenas de fitocanabinóides, com dois se destacando como terapêuticos: o canabidiol (CBD) e o Δ9-tetraidrocanabinol (THC). Até recentemente, o interesse no CBD havia sido ofuscado pelo foco no THC, mais dramaticamente eficaz e euforigênico. O CBD de ação mais sutil agora está recebendo maior atenção terapêutica, pois uma formulação de origem botânica foi aprovada para comercialização nos EUA para tratar distúrbios convulsivos infantis2.

Esses distúrbios convulsivos estão associados ao atraso no desenvolvimento da linguagem3. Pesquisas com cuidadores de estudos de epilepsia infantil sugerem que o CBD melhora a comunicação vocal4,5. Para investigar a utilidade potencial do CBD em distúrbios de fala e linguagem, usamos um pássaro canoro de aprendizagem vocal, tentilhão-zebra, como modelo animal pré-clínico.

Assim como a linguagem humana, o canto é aprendido durante um período sensível do desenvolvimento6. Assim como os humanos, o aprendizado vocal dos pássaros canoros depende do estabelecimento de circuitos que ligam regiões cerebrais corticais, estriatais e talâmicas7. Perfis de expressão gênica demonstram semelhanças distintas entre pássaros canoros e aprendizagem vocal humana8,9 e regiões motoras10. Por exemplo, evidências apóiam semelhanças funcionais entre as camadas 2, 3 e 6 do córtex motor laríngeo humano (LMC) e o pássaro canoro HVC (nome próprio), cada um conduzindo a saída do motor vocal (da camada 5 do LMC e do núcleo robusto do pássaro canoro do arcopálio [RA] , respectivamente9).

Anteriormente, usando um método de microlesão HVC bilateral para interromper a qualidade das vocalizações11, descobrimos que tratamentos diários com 10 mg/kg de CBD diminuem a magnitude da interrupção da música e melhoram o tempo de recuperação12. Para o presente estudo, para reduzir o impacto animal e permitir controles estatisticamente poderosos dentro do sujeito, adotamos uma abordagem de lesão unilateral. Os resultados iniciais indicaram que, assim como o método bilateral, as microlesões unilaterais da HVC perturbam reversivelmente os padrões de canto, mas com uma magnitude de efeito mais modesta. Além disso, descobrimos que as microlesões do hemisfério esquerdo produziram maior interrupção vocal do que as microlesões do hemisfério direito, consistente com a lateralização vocal de pássaros canoros relatada por outros13. Observe que, como a recuperação depende da percepção auditiva (pássaros surdos não melhoram14), a reaprendizagem sensório-motora adulta é necessária. Nosso objetivo atual é melhorar a compreensão dos mecanismos pelos quais o CBD protege a qualidade vocal e melhora a recuperação dependente do aprendizado de um comportamento motor complexo.

0.99, see Fig. 2D)./p> 0.9999; RA, by mean = 2194 [− 27,775–23386], p > 0.9999; and Area X, by mean = 4280 [− 21,300–29,861], p = 0.9980). Comparing DHE staining within lesioned hemispheres of vehicle- and CBD-treated animals, CBD reduced intensities within HVC (by mean = 33,153 [7573–58,734], p = 0.0056), RA (by mean = 30,998 [5417–56,578], p = 0.0107), and Area X (by mean = 28,089 [2508–53,669], p = 0.0250 see Fig. 3B). Additionally, when comparing treatment groups to their respective unlesioned controls, CBD treatments significantly reduced lesion related changes in DHE expression in all regions (HVC by mean = 181.5% [53.91–309.1], p = 0.0045; RA by mean = 143.6% [16.04–271.2], p = 0.0248; and Area X by mean = 152.0% [24.40–279.6], p = 0.0171 see Fig. 3C)./p> 0.9999, Fig. 4B,D). CBD significantly increased anti-inflammatory IL-10 in RA (by mean = 54.9% [9.388–100.4], p = 0.0147) and Area X (by mean = 66.5% [20.96–111.9], p = 0.0030) while there was no statistical difference in the lesioned site (HVC by mean = 21.4% [− 66.85–24.14], p = 0.5612 Fig. 4E,F)./p>

90 days of age) were raised in our breeding aviary and maintained at 78 °F on a 12/12 light/dark cycle. Males were exclusively used due to their ability to produce song. Birds were housed in standard finch cages (9″ × 11″ × 17″) with ad libitum food and water. Birds were visually but not auditorily isolated, consistent with prior experiments done in recording chambers12. All animal procedures were approved by the East Carolina University Animal Care and Use Committee (see ethics declarations below) and this study was conducted and reported in accordance with the ARRIVE guidelines60./p>